部 門血液医学研究部門① 生活習慣病又は難病に関する基礎的研究研 究 内 容研 究 成 果と症状の増悪に重要な働きをしている。たとえば、慢性ストレス、高脂肪食等の環境要因は生活習慣病、特にメタボリックシンドロームの危険因子として知られている。これらの環境因子は、特定の遺伝子背景と重なると強い危険因子として働くことが知られているが、この機構は未だ不明な点が多い。その中で、ストレスと摂食の制御に中心的な働きをしている視床下部ペプチドは、その遺伝子あるいはその受容体遺伝子欠損動物に糖代謝異常をもつものが報告されている。本事業では、ストレス応答遺伝子・蛋白質定量システムを用いて、疾患増悪に関連する慢性ストレスなどの環境因子により活性化される視床下部ペプチド（PrRP）遺伝子と蛋白質の定量を行った。ストレス刺激により、延髄と視床下部のPrRP遺伝子の発現が増加することを確認した。まず、エネルギー代謝異常状態におけるPrRP遺伝子発現について検討し、ストレプトゾトシン投与により糖代謝異常を誘発すると、延髄と視床下部のPrRP遺伝子発現が減少することがわかった。レプチン受容体に異常があり糖尿病を発症しているラットにおいても、PrRP遺伝子の発現が減少したが、インスリン補充療法により改善した。これらのデータは、糖尿病状態になるとPrRP遺伝子発現が減少することを示している。また、PrRP遺伝子を欠損した動物では過食がみられ、成熟後に肥満が生じ、糖代謝異常が観察された。従って、内因性のPrRPに摂食抑制作用があり、この機能が障害されると糖代謝異常が生じることが明らかとなった。一方、運動負荷により、ストレスによる視床下部下垂体系の賦活化がより増強し、逆にPrRPを投与すると賦活化が減弱した。以上から、運動によりPrRP遺伝子発現が増強し、これが糖代謝異常の改善、ストレス反応を抑制するという可能性が考えられた。病態機能蛋白質発現解析システムを用いて、良性および悪性神経線維腫症において、血液に加え、腫瘍部分、良性神経■腫、腫瘍周辺軟部組織についてゲノムDNAおよびタンパク抽出を行った。さらに、発現しているタンパクを定量的に比較することによって、悪性化に関わる遺伝子産物を同定した。① 病態機能蛋白質発現解析システム② 細胞内酵素活性測定システム③ 少数細胞解析システム④ 分光光度計／可視プレートリーダーシ整備機器54
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